Alzheimer lyf (AD lyf) frambjóðendur: J147, CMS121, CAD31
Hvað er Alzheimer og Geroprotectors (GNP)
Alzheimer er algengasta orsök heilabilunar, er tegund heilabilunar sem veldur vandamálum með minni, hugsun og hegðun. Einkenni þróast venjulega hægt og versna með tímanum og verða nógu alvarleg til að trufla dagleg verkefni.Alzheimer-sjúkdómur reikningur fyrir 60 prósent í 80 prósent af vitglöpum tilfellum. Og elli er mesta áhættuþátturinn fyrir marga sjúkdóma, þar á meðal Alzheimerssjúkdóm (AD) og krabbamein.
Geroprotectors, það er senotherapeutic sem miðar að því að hafa áhrif á orsök öldrunar og aldurstengdra sjúkdóma og þannig lengja líftíma dýra. Nýjar Salk rannsóknir hafa nú auðkennt einstakt undirflokk þessara efnasambanda, kallað róteinvörn (GNP), sem eru eiturlyf frambjóðendur AD og hægja á öldrun í músum.
Orsök Alzheimerssjúkdóms
Vísindamenn telja að það sé ekki ein orsök Alzheimerssjúkdóms. Hvernig færðu Alzheimer-sjúkdóminn? Sjúkdómurinn þróast líklega frá mörgum þáttum, svo sem erfðafræði, lífsstíl og umhverfi. Vísindamenn hafa bent á þætti sem auka hættuna á Alzheimer. Þó að ekki sé hægt að breyta sumum áhættuþáttum - aldri, fjölskyldusögu og erfðum - benda nýjar vísbendingar til þess að það geti verið aðrir þættir sem við getum haft áhrif á.
-Aldur
Stærsti þekkti áhættuþátturinn fyrir Alzheimer er hækkandi aldur en Alzheimer er ekki eðlilegur hluti öldrunar. Þó að aldur auki áhættu, þá er það ekki bein orsök Alzheimers.
Flestir einstaklingar með sjúkdóminn eru 65 ára og eldri. Eftir 65 ára aldur tvöfaldast hættan á Alzheimer á fimm ára fresti. Eftir 85 ára aldur nær áhættan næstum þriðjungi.
-Fjölskyldusaga
Önnur sterk áhættuþáttur er fjölskyldusaga. Þeir sem eiga foreldra, bróður eða systur með Alzheimer eru líklegri til að fá sjúkdóminn. Áhættan eykst ef fleiri en einn fjölskyldumeðlimur hefur veikindi.
-Getetics (arfleifð)
Vísindamenn vita að genir taka þátt í Alzheimer. Tveir flokkar gena hafa áhrif á hvort einstaklingur þróar sjúkdóm: áhættugena og deterministic gena.
-Head meiðsli
Það eru tengsl milli höfuðáverka og framtíðarhættu á heilabilun. Verndaðu heilann með því að beygja í öryggisbeltinu, nota hjálminn þegar þú tekur þátt í íþróttum og „fallþétta“ heimili þitt.
-Heart-höfuð tengingu
Sumir af sterkustu vísbendingar tengjast heilsu heilans í hjarta heilsu. Þessi tenging er skynsamleg vegna þess að heilinn er næraður af einu af líkamsvæðustu netum í æðum og hjartað ber ábyrgð á að dæla blóðinu í gegnum þessar æðar í heilann.
Alzheimer lyf (AD lyf) frambjóðendur: J147, CMS121, CAD31
Í dag er Alzheimer í fremstu röð í læknisfræðilegum rannsóknum. Vísindamenn vinna að því að afhjúpa sem flesta þætti Alzheimers sjúkdóms og annarra vitglöp. Sumar merkustu framfarirnar hafa varpað ljósi á hvernig Alzheimer hefur áhrif á heilann. Vonin er að þessi betri skilningur leiði til nýrra meðferða. Margar hugsanlegar aðferðir eru nú til rannsóknar á heimsvísu.
Þyngdartap 2,4-Dinitrophenol (DNP) ávinningur í líkamsbyggingu
Salk's Cellular Neurobiology Laboratory byrjaði með tveimur efnum sem finnast í plöntum sem hafa sýnt fram á lyf eiginleika: fisetin, náttúruleg vara úr ávöxtum og grænmeti og curcumin, úr karrý kryddjurtum. Frá þeim myndaði liðið þrjú AD eiturlyf frambjóðendur byggt á getu þeirra til að vernda taugafrumum úr mörgum eiturverkunum sem tengjast öldruninni. Rannsóknarstofan sýndi að þessi þrjú tilbúin frambjóðendur (þekktur sem CMS121, CAD31 og J147), eins og heilbrigður eins og fisetin og curcumin, minnkaði sameindatakmarkanir öldrunar, sem og vitglöp, og framlengdi miðgildi lífsferils músa eða fluga.
Mikilvægt hefur hópurinn sýnt fram á að sameindarleiðirnar sem þessar AD-lyfjafræðingar eiga sér stað eru þau sömu og tvær aðrar vel rannsakaðar tilbúnar efnasambönd sem eru þekktar til að lengja lífstíma margra dýra. Af þessum sökum, og byggt á niðurstöðum fyrri rannsókna, segir liðið að fisetin, curcumin og þrjá AD lyfjafræðingarnir fullnægi skilgreiningunni á því að vera geroneuroprotectors.
Aðrar rannsóknir í rannsóknarstofunni eru að ákvarða hvort þessi efnasambönd hafa áhrif á líffæri utan heilans. "Ef þessi lyf hafa bætur fyrir önnur líkams kerfi, svo sem að halda nýrnastarfsemi og almennri vöðvastöðu, þá gætu þau verið notuð á fleiri hátt til að meðhöndla eða koma í veg fyrir öldrunarsjúkdóma," segir Schubert.
- Frambjóðendur Alzheimers lyfja (AD lyfja): J147
Curcumin, aðal innihaldsefni indverska karrý kryddar túrmerikið, er multitarget efnasamband sem dregur úr bólgu, ROS framleiðslu, amyloid eiturverkunum og æxlisáhrifum, og er mjög árangursríkt í nagdýrmyndum AD. Hins vegar hefur curcumin mjög lágt taugaþroska virkni, fátækur aðgengi og léleg heila penetrance. Til að bæta taugakvillavirkni og efnaskiptastöðugleika curcumins notuðum við SAR-drifandi endurteknar efnafræði til að bæta lyfjafræðilega eiginleika en á sama tíma auka styrkleika þess og þætti líffræðilegrar starfsemi þess. Upphaflega var mjög þroskað diketo kerfið curcumin breytt í pyrazól til að búa til CNB-001, með bættri stöðugleika og taugavarnarvirkni yfir curcumin. Kerfisbundin könnun á hópum á þremur fenýlhringjum af CNB-001 leiddi í ljós að hýdroxýlhóparnir eru ekki nauðsynlegar fyrir virkni í sjö skimunarprófunum. Að bæta við tveimur metýlhópum við pyrazól tengda fenýlhringinn leiddi til CNB-023 með bættri virkni yfir CNB-001. Hins vegar er CNB-023 mjög fitusækið (cLogP = 7.66) og efnasambönd með mikla fitusækni hafa margar skuldbindingar. Til að draga úr fitusækni og bera kennsl á lágmarkskröfurnar varðandi virkni var einn af tveimur cinnamýlhópunum fjarlægð og frekari hagræðing leiddi til mjög öflugs lítursameindar J147. J147 er 5-10 sinnum öflugri í öllum skimunarprófunum sem CNB-001, en curcumin hefur litla eða enga virkni í hvaða prófun sem er. J147 er ekki aðeins mjög öflugur en einnig hefur það góða eðlisefnafræðilega eiginleika (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) hefur verið rannsakað mikið í eðlilegum aldurs- og AD-módelum þar sem það hefur framúrskarandi verkun.
Einhver áhyggjuefni sem gerir J147 getur brotnað niður í arómatísk amín / hýdrasín sem eru hugsanlega krabbameinsvaldandi. Til að kanna þennan möguleika var efnaskiptastöðugleiki J147 rannsakaður í microsomes, í plasma músa og in vivo. Það var sýnt fram á það J147 (1146963-51-0) er ekki niðurbrotið að arómatískum amínum eða hýdrasíni, að vinnupallurinn sé einstaklega stöðugur og að hann er breytt í tveimur eða þremur oxunarumbrotsefnum í músum, músum, rottum, apa og hundum lifrarfrumum. Til að kanna öryggi þessara umbrotsefna, höfum við búið til öll þrjú míkrómetta umbrotsefna í lifur og prófað þá fyrir líffræðilega virkni í rannsóknum á taugasvörun. Ekkert af þessum umbrotsefnum er eitrað og mörg umbrotsefnanna hafa líffræðilega starfsemi svipað og J147.
- Frambjóðendur Alzheimers lyfja (AD lyfja): CMS121
CMS121 er afleiðan af fisetin. Undanfarin ár höfum við sýnt fram á að flavonoid fisetin er virk til inntöku, taugaverndandi og vitneskjukennd sameind í nokkrum dýralíkönum af miðtaugakerfissjúkdómum. Fisetin hefur bein andoxunarvirkni og getur viðhaldið innanfrumumagni GSH undir álagi. Að auki hefur fisetin bæði taugakvilla og bólgueyðandi virkni. Þessi fjölbreytta aðgerð bendir til þess að fisetin hafi getu til að draga úr tapi á taugastarfsemi sem tengist mörgum truflunum. Samt sem áður hafa tiltölulega háir EC50 í prófunum sem byggjast á frumum (2-5 μM), lítil fitusækni (cLogP 1.24), hátt tPSA (107) og lélegt aðgengi takmarkað fisetin til frekari þróunar sem lyfjakandidat.
Áskorunin var að bæta virkni fisetíns á mörgum taugavörnandi leiðum en á sama tíma breyta eðlisefnafræðilegum eiginleikum þess til að vera meira í samræmi við árangursríka miðtaugakerfislyf (mólþyngd ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Tvær mismunandi aðferðir voru notaðar til að bæta fisetin. Í þeim fyrsta var mismunandi hýdroxýlhópum breytt á kerfisbundinn hátt til að útrýma mögulegum umbrotsefnum súlfats / glúkúróníðs. Í annarri nálguninni var flavone vinnupallinum breytt í kínólín, en á sama tíma viðhaldið lykilskipulagsþáttum fisetins. Með því að nota fjölnota lyfja uppgötvun nálgun okkar, höfum við búið til fjölda afleiða með mjög aukinni starfsemi í taugavörn oxytosis og í prófanir á blóðþurrðarkerfi. Þrjár aðgerðir fisetins til viðbótar voru geymdar í afleiðunum, þar með talið viðhald GSH, hömlun á lípópsýkaríði af völdum örvera (microglial activation) og PC12 frumuaðgreiningu, mælikvarði á taugakvilla. Flavón afleiða CMS-140 og kínólón afleiða CMS-121 eru 600 og 400 sinnum öflugri, í sömu röð, en fisetin í blóðþurrðarprófinu (mynd
- Umsækjendur um Alzheimer lyf (AD lyf): CAD31
Allar margfeldi lífeðlisfræðilegra áhrifa CAD31 voru hagstæðir í tengslum við að koma í veg fyrir sum eituráhrif í öldruðum tengdum taugahrörnunarsjúkdómum.
CAD31 er lyfjakandídat við Alzheimer-sjúkdómi (AD) sem var valið á grundvelli getu þess til að örva afritun taugafrumufrumna úr fósturvísum stofnfrumum sem og í APPswe / PS1ΔE9 AD músum. Til að færa CAD-31 í átt að heilsugæslustöðinni voru gerðar tilraunir til að ákvarða taugaverndandi og lyfjafræðilega eiginleika þess, svo og til að meta lækningaáhrif þess í ströngu músalíkani AD.
CAD31 hefur öflug áhrif á taugasvörun í sex mismunandi taugafrumumannsóknum sem líkja eftir eiturverkunum sem koma fram í gömlum heila. Lyfjafræðilegar og forklínískar eiturefnafræðilegar rannsóknir sýna að CAD31 er heilabrennandi og líklega öruggur. Þegar það var gefið með gömlum, einkennandi APPswe / PS1ΔE9 AD músum sem byrjuðu á 10 mánaða aldri fyrir 3 viðbótar mánuði í lækningalíkani sjúkdómsins, minnkaði minnisskerðingin og heilabólga, auk aukinnar tjáningu á synaptic prótein. Umbrotsefni smásameindar úr heila og plasma sýndu að aðaláhrif CAD-31 eru miðuð við umbrot fitusýru og bólgu. Meðferðarathugun á genagreiningargögnum sýndi að CAD-31 hafði veruleg áhrif á synapse myndun og AD orku umbrotsefni.
Niðurstaða
Rannsóknarhópur er nú að einbeita sér að því að fá tvö landsvísu í manna klínískum rannsóknum. Fisetin afleiður, CMS121, er nú í eiturverkunum á dýrum sem krafist er fyrir samþykki FDA til að hefja klínískar rannsóknir. The curcumin afleiða, J147, er undir FDA endurskoðun fyrir úthlutun til að hefja klínískum rannsóknum fyrir AD snemma á næsta ári. Hópurinn áformar að fella lífefnafræðilegar vísbendingar um öldrun í klínískum rannsóknum til að kanna hugsanlega varnartengda áhrif. Rannsóknaraðilar segja að uppgötvun þessara lyfja til eiturlyfja eiturlyfja staðfestir lyfjafræðilegan líkan sem þeir hafa þróað sem trúverðug aðferð til að auðkenna viðbótarupplýsingar GNP efnasambönd sem mun hjálpa til við að stuðla að heilbrigðum öldrun. Þetta gæti mjög hraðað leiðsluna fyrir lyf til að meðhöndla sjúkdóma öldrunar þar sem engin lækning er til staðar.